Mutationen des HER2-Gens (ERBB2) sind bei NSCLC mit einer schlechten Prognose und hoher Metastasierungsrate im ZNS verbunden, eine Testung auf HER2-Mutationen wird daher in den Leitlinien empfohlen.
Nun wurde der Wirkstoff Trastuzumab-Deruxtecan (AstraZeneca)
zur HER2-gerichteten Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zugelassen.
Die Zulassungserweiterung von Trastuzumab-Deruxtecan (ENHERTU), ein bereits für die Behandlung von HER2-positiven Mamma- und Magenkarzinomen zugelassener Wirkstoff, basiert auf den positiven Ergebnissen der DESTINY-Lung02-Studie. In dieser multizentrischen, internationalen, randomisierten, verblindeten, nicht-vergleichenden Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Trastuzumab-Deruxtecan bei Patientinnen und Patienten mit metastasiertem HER2-mutierten nach ≥ 1 vorherigen Antitumortherapie, einschließlich platinbasierter Chemotherapie, untersucht. Trastuzumab-Deruxtecan weist auch in der Indikation NSCLC eine überzeugende Wirksamkeit bei handhabbarem Verträglichkeitsprofil auf.
Neuer Standard: Erste und einzige zugelassene HER2-gerichtete Therapie beim fortgeschrittenen und vorbehandelten HER2-mutierten NSCLC
Überzeugende Wirksamkeit: mOS von 19,5 Monaten (95 % KI: 13,6–NE) und ein mPFS von 9,9 Monaten (95 % KI: 7,4–NE) in der DESTINY-Lung02
Handhabbares Verträglichkeitsprofil: Größtenteils milde bis moderate (Grad ≤ 2) Nebenwirkungen in der DESTINY-Lung02
Mutationstestung: Die Untersuchung auf aktivierende Mutationen im HER2/ERBB2-Gen erfolgt bei uns standardmäßig über die Panel-Diagnostik bei der Untersuchung von Lungentumoren (sowohl über den GENOPATH- als auch über den Archer-Panel).
Her2-Rezeptor
Das Her2-Protein ist ein Mitglied der Familie humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptoren, zu der Her1 (EGFR), Her2 (ERBB2), Her3 (ERBB3) und Her4 (ERBB4) gehören. Nach Bindung eines Wachstumsfaktors bilden die Rezeptoren Homodimere oder Heterodimere aus und aktivieren Signalwege. Die besondere Rolle von Her2 innerhalb dieser Familie besteht darin, dass es signalaktive Dimere bilden kann, ohne dass dafür eine Ligandenbindung erforderlich ist. Wenn Her2 in erhöhten Mengen vorliegt, erfolgt die Homodimerisierung also spontan, was zu einer erhöhten Zellproliferation führt.
HER2-Aktivierungsmechanismen
Bei etwa 5 % aller Krebsarten liegen HER2-Alterationen vor – mit höchsten Prävalenzen beim Mammakarzinom, NSCLC, Kolorektal-, Blasen- und Magenkarzinom sowie gastroösophagealen Karzinom. Für solide Tumoren wurden drei verschiedene HER2-Aktivierungsmechanismen beschrieben, denen völlig unterschiedliche Entstehungsmechanismen zugrunde liegen, weshalb die betroffene Patienten als unterschiedliche Subgruppen betrachtet werden müssen:
Aktivierende HER2-Genmutation
HER2-Genamplifikation
Her2-Protein-Überexpression
Anders als bei der HER2-Amplifikation und Her2-Überexpression führen aktivierende Mutationen im HER2-Gen in 2-4% der NSCLC zu einer strukturellen Änderung des Her2-Proteins. Dadurch kommt es zu einer konstitutiven Aktivierung der Signalwege, die das Tumorwachstum antreibt – ohne vorherige Homo- oder Heterodimerisierung des Her2-Rezeptors, und ohne dass überzählige Kopien des HER2-Gens bzw. Her2-Proteins vorliegen.
ADC - Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody drug conjugates, ADCs)
Ein ADC (z. B. Trastuzumab -Deruxtecan) besteht aus drei wesentlichen Elementen: dem gegen ein spezifisches Tumorantigen gerichteten Antikörper (Trastuzumab), dem zytotoxischen Wirkstoff (Deruxtecan) und dem Linker, der diesen Wirkstoff mit dem Antikörper verbindet:
https://www.az-diagnostik.de/her2-inhibition
ADCs sind eine relativ neue Klasse von Krebsmedikamenten, welche die Selektivität der Anti-Her2-Antikörper mit den zytotoxischen Eigenschaften der Chemotherapie kombinieren. Sie sind in der Lage, Zytostatika zielgerichtet in Tumorzellen einzuschleusen.
Nach der spezifischen Bindung des monoklonaler Antikörpers Trastuzumab an den Her2-Rezeptor auf der Zelloberfläche wird das ADC von der Tumorzelle internalisiert. Der Linker wird durch in Tumorzellen hochregulierte lysosomale Enzyme (Cathepsine) gespalten und das Zytostatikum Deruxtecan ins Zytoplasma freigesetzt. Dieses hemmt ein Enzym, die Topoisomerase I, wodurch die Krebszellen daran gehindert werden, sich zu vermehren, und absterben. Darüber hinaus können ADCs den Tod von benachbarten Tumorzellen auslösen, wenn die zytotoxische Ladung durch die Zellmembran diffundiert und so deren Apoptose initiiert.
Quellen:
AstraZeneca - https://www.az-diagnostik.de/
Goto K, et al. J Clin Oncol. 2023; DOI:10.1200/JCO.23.01361
https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Trastuzumab-deruxtecan_56591
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/enhertu-epar-product-information_de.pdf