GIST | Genopath

Gastrointestinale Stromatumore (GIST)

Gastrointestinale Stromatumore (GIST) bilden eine heterogene Gruppe von seltenen Weichteiltumoren im Verdauungstrakt – innerhalb der Sarkome machen sie nahezu 25% aus. GIST können im gesamten Magen-Darm-Trakt auftreten, davon die meisten im Magen (50-60%) und Dünndarm (20-30%). Seltener kommen sie im Kolon (5-10%) oder weiteren Organen vor. Ein GIST unterscheidet sich deutlich von Magen- oder Darmkrebs und wird daher auch anders behandelt.

Als histogenetischer Ursprung der GIST werden die interstitiellen Zellen von Cajal (ICC) angesehen, welche an der Kontrolle der Magen- und Darm-Motilität beteiligt sind und das KIT- Protein exprimieren. Die KIT-Expression ist das wichtigste immunhistochemische Merkmal und lässt sich bei ca. 95% aller GIST nachweisen.

Ihre Fallzahl beträgt lediglich ~1500 Neuerkrankungen pro Jahr. Zielgerichtete Therapien haben die Heilungschancen für Patienten mit GIST wesentlich verbessert.

Relevante Gene

Typisch für die Mehrzahl von GIST ist der Nachweis aktivierender Mutationen in einer der beiden transmembranen Rezeptor-Tyrosinkinasen KIT und PDGFRA. Durch Bindung eines Liganden kommt es bei den Rezeptoren üblicherweise zur Aktivierung von nachgeschalteten Signalwegen, die die Zellproliferation steuern. Treibermutationen führen zu einer konstitutiven Aktivierung der Tyrosinkinasen und in der Folge zu einem unkontrollierten Zellwachstum. Mutationen im KIT- oder PDGFRA-Gen werden in über 80% der GIST identifiziert - eine Mutation in einem Gen schließt eine Mutation im jeweils anderen Gen aus.

Der Anteil von KIT-Mutationen liegt bei ca. 80%. Die häufigsten KIT-Mutationen finden sich in Exon 11 (ca. 70%), das für die Juxtamembran-Domäne des Rezeptors codiert. Mutationen in Exon 9 (Extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne) liegen in 12-15% vor. Es gibt zugelassene Tyrosinkinase-Inhibitoren, welche eine Behandlung ermöglichen.

In ca. 10% der GIST finden sich Mutationen des PDGFRA-Gens. Diese GIST zeigen überwiegend eine epitheloide Morphologie und treten im Magen auf. Die PDGFRA-Mutationen sind in Exon 12, 14 und 18 lokalisiert. Auch bei PDGFRA-Mutationen sprechen Patienten oft auf Inhibitoren an.

GIST, die keine Mutation in den beiden genannten Genen aufweisen, werden als KIT/PDGFRA Wildtyp (WT) Fälle bezeichnet. Hier können in seltenen Fällen (< 1%) Mutationen der Gene BRAF, sowie in Einzelfällen Mutationen im RAS-Gen nachgewiesen werden.