Das Mammakarzinom (Brustkrebs)
Mit 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland ist Brustkrebs die häufigste Krebserkrankung der Frau, 1% der Erkrankungen betrifft Männer.
Ein Drittel der Erkrankten ist bei Diagnosestellung unter 55 Jahre alt, das Risiko einer Erkrankung steigt bis zu einem Alter von 70 Jahren stetig an. Durch verbesserte Möglichkeiten der Früherkennung und Behandlung ist die Sterblichkeit erfreulicherweise seit Jahrzehnten rückläufig.
Bei etwa einem Viertel aller betroffenen Frauen liegt eine familiäre Häufung von Brustkrebsfällen vor, was auf genetische Ursachen hindeuten kann.
Relevante Gene
Schon seit langer Zeit werden zielgerichtete Therapien bei Mammakarzinomen eingesetzt, die darauf basieren ob bestimmte Hormon- oder Wachstumsrezeptoren in den Krebszellen überexprimiert sind, was durch immunhistochemische Färbungen der Zellen festgestellt wird. Ca. 70 % der Tumoren sind Östrogenrezeptor (ER)- oder Progesteronrezeptor (PR)-positiv, was eine Behandlung mit antihormonellen Medikamenten ermöglicht. Häufig treten nach dieser Behandlung Resistenzen auf, was unter anderem durch aktivierende Mutationen im Östrogenrezeptorgen ESR1 verursacht sein kann. Seit 2023 besteht die Möglichkeit Tumoren mit aktivierender ESR1-Mutation unter bestimmten Voraussetzungen medikamentös zu behandeln.
Generell gewinnt seit einigen Jahren die molekularbiologische Charakterisierung der DNA von Tumorzellen stetig an Bedeutung, da immer mehr zielgerichtete Therapien verfügbar sind, welche nur bei Vorliegen bestimmter Genmutationen ansprechen.
Literatur
Je nach Anforderung:
BRCA1/2: BRCA1/2-Panel
ESR1, PIK3CA: Genopath-Panel
AKT1: VariantPlex Universal Solid Tumor-Panel
ESR1- und PIK3CA-Testung aus Blut: LiquidPlex Custom Genopath Solid Tumor-Panel
AKT1-Testung aus Blut: LiquidPlex Universal Solid Tumor-Panel
Endopredict-Genexpressionstest
Weitere Informationen zu den hier aufgeführten Genen finden Sie in der Genliste.
Alle Gene, die zusätzlich analysiert werden können, finden Sie unter NGS Panel.
Mutationen in Reparaturgenen
ESR1
Bei Karzinomen der Mamma liegt häufig eine Amplifikation des HER2-Gens vor. Diese führt dazu, dass das kodierte Protein, der HER2-Rezeptor, in vielfacher Kopienanzahl in der Zellmembran vorliegt und dadurch eine Überaktivierung der nachgeschalteten Signalwege auslöst. Diese Überamplifikation wird mittels Färbung der membranständigen Rezeptoren in histologischen Gewebeschnitten nachgewiesen.
Zusätzlich können im HER2-Gen Mutationen auftreten, die strukturelle Änderungen des Rezeptors hervorrufen und auf diesem Wege ebenfalls zu einer Aktivierung der nachgeschalteten Proteine in der Zelle führen.
PIK3CA
Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom können Mutationen des ESR1-Gens, welches den Östrogenrezeptor kodiert, nachgewiesen werden. Diese Mutationen treten häufig in der Folge einer Aromatase-Inhibitionstherapie bei ER-positiven Mammakarzinomen auf.
Seit 2023 besteht erstmalig die Möglichkeit, Tumoren mit aktivierender ESR1-Mutation unter bestimmten Voraussetzungen medikamentös mit Elacestrant (ORSERDU) zu behandeln. Um herauszufinden, ob ESR1-Mutationen vorliegen, kann neuerdings auf nicht-invasive Verfahren zurückgegriffen werden - die Liquid Biopsy Testung. Nach Therapieversagen wird der Patientin Blut abgenommen und mittels NGS der ESR1-Mutationsstatus bestimmt. Liegen aktivierende ESR1-Mutationen vor, kann unter bestimmten Voraussetzungen eine Behandlung erfolgen. Siehe auch NGS-Panel.
AKT1
Der Phosphatidylinositol-3-Kinase-Signalweg spielt bei vielen Mammakarzinomen eine wichtige Rolle. Bei bis zu 40 % der (HR-positiven, HER2-negativen) Patientinnen können somatische Mutationen im PIK3CA-Gen nachgewiesen werden, die zu einer permanenten Aktivierung der Kinase und damit zu einer Daueraktivierung des Zellwachstums führen. Die häufigsten Mutationen, die zur Aktivierung des Signalweges führen sind die Aminosäureaustausche E542K, E545K und H1047R. Beim Vorliegen einer PIK3CA-Mutation sind spezifische Inhibitoren als Therapie zugelassen.
Ein weiterer Bestandteil des PI3K-Signalwegs ist die PIK3CA nachgeschaltete Kinase AKT1. Mutationen in diesem Protein (häufig E17K) werden in ca. 4% der Brustkrebsfälle beobachtet und führen ebenfalls zu einer Daueraktivierung des Zellwachstums. Seit 2024 gibt es bei Vorliegen einer aktivierenden AKT1- Mutation, sowie bei vorliegen von Deletionen im PTEN-Gen, welches die AKT1 Funktion beeinflusst, unter bestimmten Voraussetzungen zugelassene Therapieoptionen.
Genexpressionsanalyse (Endopredict-Test)
Die Prognose von Mammakarzinomen lässt sich mit Genexpressionsanalysen abbilden, woraus sich eine personalisierte Brustkrebstherapie erstellen lässt. Der Endopredict-Test erstellt eine Risikoeinschätzung für die nächsten 5 bis 10 Jahre nach Diagnose, was den behandelnden Ärzten die Entscheidung erleichtert, ob eine zusätzliche Chemotherapie sinnvoll ist oder nicht.
Der Endopredict Brustkrebs-Prognosetest wird bei Frauen mit invasivem primärem Brustkrebs mit folgenden Eigenschaften angewendet:
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HER2-negativ
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ER-positiv
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Tumorgröße pT1- pT3
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Tumorgrad 1- 3
Die Analyse erfolgt aus Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebettetem (FFPE) Brusttumorgewebe aus dem RNA extrahiert wird. Anhand der RNA wird dann mittels quantitativer RT-PCR die Expression von acht mit Brustkrebs im Zusammenhang stehenden Zielgenen, drei normalisierten Referenzgenen und einem Kontrollgen gemessen. Aus diesen molekularen Messdaten wird unter Einbeziehung von Tumorgröße und Lymphknotenstatus ein EPclin Risk Score generiert. Dieser ist ein signifikanter Prädiktor des 10-Jahres-Risikos für ein metastatisches Fortschreiten der Erkrankung und die Grundlage für die Entscheidung, ob eine Chemotherapie notwendig ist.
Standarddiagnostik
Die Gene BRCA1 und BRCA2 sind Tumorsuppressor-Gene, die an der Reparatur von beschädigten DNA-Strängen beteiligt sind und bei verschiedenen Krebserkrankungen eine Rolle spielen. Mutationen beider Gene können erblich (Keimbahnmutationen) oder somatisch sein. Die DNA-Reparatur ist ein häufig in Tumoren veränderter Mechanismus, wobei Einzelstrangbrüche unter Beteiligung von PARP-Enzymen repariert werden, Doppelstrangbrüche u. a. durch BRCA-Proteine. Durch einen therapeutischen Einsatz von PARP-Inhibitoren werden Einzelstrangbrüche nicht repariert und führen zu vermehrten Doppelstrangbrüchen. Da ein Funktionsverlust von BRCA1/2 in Tumorzellen bereits mit einer gestörten Doppelstrangreparatur einhergeht, sind PARP-Inhibitoren besonders toxisch für diese Zellen und können als Therapie bei BRCA-mutierten Karzinomen eingesetzt werden. Diese Therapie ist unter bestimmten Voraussetzungen zur Behandlung von Mammakarzinomen zugelassen.