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Das Lungenkarzinom (NSCLC)

Relevante Gene

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom konnten in den letzten Jahren zahlreiche Treibermutationen identifiziert werden. Beim Vorliegen entsprechender Mutationen gibt es inzwischen zahlreiche unterschiedliche Therapieoptionen. Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie zum NSCLC empfiehlt die Diagnostik aller therapierelevanten Mutationen bei entsprechenden Patienten vor Beginn einer medikamentösen Erstlinientherapie. Als unentbehrlich gilt dabei die Testung auf ALK-/ ROS-/ RET-/ NTRK-Translokationen, die BRAF-V600E-Mutation und EGFR Mutationen. Für Mutationen in weiteren Genen werden derzeit Therapiekonzepte entwickelt und sind teilweise bereits anwendbar, so dass auch die Untersuchung auf Veränderungen in den Genen HER2, KRAS (G12C-Mutation) und MET dringend angeraten ist.

Literatur

Mutationen in EGFR, BRAF, KRAS, NRAS, PIK3CA, ERBB2/HER2, MET, TP53, RB1, KEAP1, STK11  > VariantPlex HS Universal Solid Tumor-Panel

Translokationen in ALK, ROS1, RET, NTRK1/2/3, MET  > FusionPlex Expanded Lung-Panel.

Weitere Informationen zu den hier aufgeführten Genen finden Sie in der Genliste.

Alle Gene, die zusätzlich analysiert werden können, finden Sie unter NGS Panel.

Treibermutationen in Genen von Rezeptortyrosinkinasen

EGFR

Beim NSCLC können zahlreiche Rezeptoren betroffen sein, welche normalerweise nach Aktivierung durch extrazelluläre Signale Signaltransduktionskaskaden in Gang setzen, welche letztendlich zu Wachstum und Teilung der Zellen führen. Sind die Rezeptoren genetisch so verändert, dass sie in einen dauerhaft aktiven Zustand versetzt werden, wird die Zelle zu unkontrolliertem Wachstum angeregt. Um die Überaktivierung der Signalwege durch mutierte Rezeptoren zu hemmen sind inzwischen zahlreiche Medikamente zugelassen – personalisiert darauf, welcher Rezeptor eine Überaktivierung aufweist.

ALK

Der EGFR-Rezeptor ist das Paradebeispiel für die Entwicklung der personalisierten Medizin - Mutationen in diesem Gen wurden als Erstes entdeckt und Medikamente zur Inhibition entwickelt. Inzwischen sind zahlreiche EGFR-Mutationen identifiziert, die zu einer Überaktivierung des Rezeptorproteins führen – die häufigsten Treibermutationen sind Exon 19 Deletionen und L858R Mutationen in Exon 21.

Die Mutation T790M ist nur bei 0-3% der Patienten vor einer Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren nachweisbar, häufig in Kombination mit anderen EGFR Mutationen. Deutlich häufiger tritt sie als erworbene Resistenzmutation nach Therapie mit Inhibitoren auf (ca. 60%).

ROS1

Bei 4-5% aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ist in den Tumorzellen eine Gentranslokation mit Beteiligung des ALK-Gens nachweisbar. Häufigster Translokationspartner ist EML4. Diese erworbene genetische Veränderung führt zur Überexpression vom ALK-Rezeptor, welcher im normalen Lungengewebe nicht aktiv ist. Dadurch kann es aufgrund von Aktivierung von Signaltransduktionswegen zu unkontrollierter Zellteilung kommen. Der Nachweis von ALK-Translokationen ist assoziiert mit Nichtraucher-Anamnese, Adenokarzinomen, jüngerem Lebensalter und dem fehlenden Nachweis anderer, zielgerichtet therapiebarer Marker.

RET

Bei 1-2% aller Patienten ist in den Tumorzellen eine Genfusion mit Beteiligung des ROS1-Gens nachweisbar. Mindestens 10 ROS1-Fusionsvarianten sind klinisch relevant. Sie führen zur Überexpression des ROS1 Rezeptors und der Aktivierung von Signalwegen. Der Nachweis von ROS1-Translokationen ist assoziiert mit Nichtraucher-Anamnese, Adenokarzinomen und jüngerem Lebensalter.

NTRK1/2/3

Das RET-Gen kodiert eine Rezeptortyrosinkinase, die in unterschiedlichen Zellen aktiv ist. RET kann beim NSCLC mit unterschiedlichen Genen fusionieren, häufigster Fusionspartner ist KIF5B. Der konkrete Fusionspartner spielt möglicherweise eine Rolle für die Prognose der Erkrankung und für die Effektivität der Therapie. RET-Genumlagerungen werden bei 1-2% der NSCLC-Patienten nachgewiesen. Sie sind assoziiert mit Adenokarzinomen, jüngerem Alter und Nichtraucher-Anamnese. RET-Translokationen treten selten zusammen mit anderen Treibermutationen auf.

ERBB2/HER2

 Genfusionen unter Beteiligung der NTRK-Gene (NTRK1, NTRK2, NTRK3) sind als sehr seltene Subgruppe in einer Vielzahl von malignen Tumoren identifiziert worden, so auch beim NSCLC mit einer Inzidenz von 0,1 bis 0,3%. Es existieren sehr selektive und potente TRK-Inhibitoren.

MET

ERBB2/HER2 ist eine Rezeptorkinase aus der gleichen Familie wie der EGFR-Rezeptor. Mutationen im HER2-Gen finden sich in ca. 1-2% der NSCLC. Die häufigsten Mutationen sind Insertionen in Exon 20, die zu einer Steigerung der HER2-Kinaseaktivität und somit zu einer Steigerung der Aktivität der Tumorzellen führen. Verschiedene Studien untersuchen die Rolle dieser und anderer aktivierenden Genmutationen in therapeutischen Ansätzen mit spezifischen Antikörpern bzw. Inhibitoren.

Treibermutationen in Genen intrazellulärer Signalwege

Die MET-Aktivierung ist ein onkogener Treiber für NSCLC und kann über verschiedene Mechanismen stattfinden. Zu den Arten von Fehlregulation im MET-Signalweg zählen Proteinüberexpression, Exon 14-Skipping, Amplifikation, Fusion und Mutationen. Die häufigsten Alterationen sind Exon 14-Skipping und Gen-Amplifikation, welche mit einer schlechten Prognose für die Patienten einhergehen. Der Verlust von Exon 14 im MET-Gen führt zu erhöhter Stabilität des Rezeptors und damit zur Aktivierung des nachgeschalteten Signalweges.

BRAF

Der hauptsächlich betroffene Signaltransduktionsweg, welcher durch alle oben genannten genetisch veränderten Rezeptoren aktiviert werden kann, besteht innerhalb der Zelle aus den Komponenten RAS-RAF. Wenn Proteine dieses Signalwegs eine Mutation aufweisen, wird der Signalweg downstream, also den Rezeptoren nachgeschaltet, aktiviert. Medikamente, die Rezeptoren inhibieren zeigen in dem Fall keine Wirkung und sollten nicht eingesetzt werden.

KRAS

BRAF-Mutationen werden bei 1-2% aller Patient mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nachgewiesen. Bei etwa der Hälfte handelt es sich um V600-Mutationen, davon in der großen Mehrzahl V600E, selten V600G.

PIK3CA

Onkogene KRAS-Mutationen kommen beim NSCLC in ca. 30% der Fälle vor, abhängig von ethnischer Herkunft und Raucherstatus. Die häufigsten, onkogenen KRAS-Varianten beim NSCLC sind sogenannte Hotspot Mutationen in der Aminosäure an Position 12 des Proteins. Eine besondere Rolle stellt die Mutation KRAS G12C dar, da deren Vorliegen seit 2021 therapierelevant ist.

Mutationen in Tumorsuppressorgenen

Das PIK3CA-Gen kodiert eine Untereinheit des PI3K-Proteins, welches Hauptbestandteil eines weiteren intrazellulären Signalwegs darstellt. Die häufigsten Mutationen, die zur Aktivierung des Signalweges führen, sind die Aminosäurenaustausche E542K, E545K und H1047R.

Standarddiagnostik

Tumorsuppressorgene kodieren Proteine, welche Kontrollfunktionen in der Zelle ausüben und auf diese Weise eine ungehemmte Zellproliferation unterdrücken. Fallen sie aus, begünstigt dies das Entarten von Zellen – insbesondere dann, wenn gleichzeitig eine onkogene Treibermutation vorliegt. Es gibt mehrere Tumorsuppressorgene, welche bei NSCLC häufig mutiert sind - unter anderem KEAP1/STK11, RB1 und TP53. Das Vorliegen einer solchen Mutation bildet keine Grundlage für die Behandlung, kann aber Bedeutung für den Verlauf der Krankheit und das Ansprechen auf Medikamente haben.

Das Lungenkarzinom ist einer der häufigsten malignen Tumoren in deutschsprachigen Ländern (ca. 55.000 Neuerkrankungen pro Jahr) und ist eine der weltweit am häufigsten zum Tode führenden Krebserkrankungen, da nur wenige Patienten zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung diagnostiziert werden. Rauchen ist bei Weitem der wichtigste Risikofaktor.

Lungenkarzinome sind primär in der Lunge entstandene, epitheliale Malignome. Es wird zwischen klein- und nichtkleinzelligen Karzinomen differenziert, wobei das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit bis zu 90% die größte Gruppe der bösartigen Lungenerkrankungen darstellt.

Das Lungenkarzinom wird als Paradebeispiel für die Entwicklung der modernen Onkologie und der personalisierten Medizin angesehen. Vor einigen Jahren noch histologisch in zwei wesentliche Diagnosen (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) zusammengefasst, wird das Lungenkarzinom heute aufgrund von genomischen Daten in zahlreiche unterschiedliche Entitäten mit eigenen Behandlungskonzepten eingeteilt. Inzwischen stehen mehrere Generationen von Arzneimitteln zur Verfügung, die zielgerichtet zur Behandlung von onkogenen Treibermutationen, sowie entstehenden Resistenzmutationen, eingesetzt werden können. Vor Beginn der Therapie muss eine genetische Analyse des Tumors erfolgen, die die Grundlage für den Einsatz der unterschiedlichen Medikamente bildet.

Das Lungenkarzinom ist einer der häufigsten malignen Tumoren in deutschsprachigen Ländern (ca. 55.000 Neuerkrankungen/Jahr) und ist eine der weltweit am häufigsten zum Tode führenden Krebserkrankungen, da nur wenige Patienten zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung diagnostiziert werden. Rauchen ist bei weitem der wichtigste Risikofaktor.

Lungenkarzinome sind primär in der Lunge entstandene, epitheliale Malignome. Es wird zwischen klein- und nichtkleinzelligen Karzinomen differenziert, wobei das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit bis zu 90% die größte Gruppe der bösartigen Lungenerkrankungen darstellt.

Das Lungenkarzinom wird als Paradebeispiel für die Entwicklung der modernen Onkologie und der personalisierten Medizin angesehen. Vor einigen Jahren noch histologisch in zwei wesentliche Diagnosen (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) zusammengefasst, wird das Lungenkarzinom heute aufgrund von genomischen Daten in zahlreiche unterschiedliche Entitäten mit eigenen Behandlungskonzepten eingeteilt. Inzwischen stehen mehrere Generationen von Arzneimitteln zur Verfügung, die zielgerichtet zur Behandlung von onkogenen Treibermutationen, sowie entstehenden Resistenzmutationen, eingesetzt werden können. Vor Beginn der Therapie muss eine genetische Analyse des Tumors erfolgen, die die Grundlage für den Einsatz der unterschiedlichen Medikamente bildet.

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