Das Lungenkarzinom (NSCLC)
Das Lungenkarzinom ist einer der häufigsten malignen Tumoren in deutschsprachigen Ländern (ca. 55.000 Neuerkrankungen pro Jahr) und ist eine der weltweit am häufigsten zum Tode führenden Krebserkrankungen, da nur wenige Patienten zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung diagnostiziert werden. Rauchen ist bei Weitem der wichtigste Risikofaktor.
Lungenkarzinome sind primär in der Lunge entstandene, epitheliale Malignome. Es wird zwischen klein- und nichtkleinzelligen Karzinomen differenziert, wobei das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit bis zu 90% die größte Gruppe der bösartigen Lungenerkrankungen darstellt.
Das Lungenkarzinom wird als Paradebeispiel für die Entwicklung der modernen Onkologie und der personalisierten Medizin angesehen. Vor einigen Jahren noch histologisch in zwei wesentliche Diagnosen (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) zusammengefasst, wird das Lungenkarzinom heute aufgrund von genomischen Daten in zahlreiche unterschiedliche Entitäten mit eigenen Behandlungskonzepten eingeteilt. Inzwischen stehen mehrere Generationen von Arzneimitteln zur Verfügung, die zielgerichtet zur Behandlung von onkogenen Treibermutationen, sowie entstehenden Resistenzmutationen, eingesetzt werden können. Vor Beginn der Therapie muss eine genetische Analyse des Tumors erfolgen, die die Grundlage für den Einsatz der unterschiedlichen Medikamente bildet.
Das Lungenkarzinom ist einer der häufigsten malignen Tumoren in deutschsprachigen Ländern (ca. 55.000 Neuerkrankungen/Jahr) und ist eine der weltweit am häufigsten zum Tode führenden Krebserkrankungen, da nur wenige Patienten zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung diagnostiziert werden. Rauchen ist bei weitem der wichtigste Risikofaktor.
Lungenkarzinome sind primär in der Lunge entstandene, epitheliale Malignome. Es wird zwischen klein- und nichtkleinzelligen Karzinomen differenziert, wobei das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) mit bis zu 90% die größte Gruppe der bösartigen Lungenerkrankungen darstellt.
Das Lungenkarzinom wird als Paradebeispiel für die Entwicklung der modernen Onkologie und der personalisierten Medizin angesehen. Vor einigen Jahren noch histologisch in zwei wesentliche Diagnosen (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) zusammengefasst, wird das Lungenkarzinom heute aufgrund von genomischen Daten in zahlreiche unterschiedliche Entitäten mit eigenen Behandlungskonzepten eingeteilt. Inzwischen stehen mehrere Generationen von Arzneimitteln zur Verfügung, die zielgerichtet zur Behandlung von onkogenen Treibermutationen, sowie entstehenden Resistenzmutationen, eingesetzt werden können. Vor Beginn der Therapie muss eine genetische Analyse des Tumors erfolgen, die die Grundlage für den Einsatz der unterschiedlichen Medikamente bildet.
Relevante Gene
Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom konnten in den letzten Jahren zahlreiche Treibermutationen identifiziert werden. Beim Vorliegen entsprechender Mutationen gibt es inzwischen zahlreiche unterschiedliche Therapieoptionen. Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie zum NSCLC empfiehlt die Diagnostik aller therapierelevanten Mutationen bei entsprechenden Patienten vor Beginn einer medikamentösen Erstlinientherapie. Als unentbehrlich gilt dabei die Testung auf ALK-/ ROS-/ RET-/ NTRK-Translokationen, die BRAF-V600E-Mutation und EGFR Mutationen. Für Mutationen in weiteren Genen werden derzeit Therapiekonzepte entwickelt und sind teilweise bereits anwendbar, so dass auch die Untersuchung auf Veränderungen in den Genen HER2, KRAS (G12C-Mutation) und MET dringend angeraten ist.
Treibermutationen in Genen von Rezeptortyrosinkinasen
Beim NSCLC können zahlreiche Rezeptoren betroffen sein, welche normalerweise nach Aktivierung durch extrazelluläre Signale Signaltransduktionskaskaden in Gang setzen, welche letztendlich zu Wachstum und Teilung der Zellen führen. Sind die Rezeptoren genetisch so verändert, dass sie in einen dauerhaft aktiven Zustand versetzt werden, wird die Zelle zu unkontrolliertem Wachstum angeregt. Um die Überaktivierung der Signalwege durch mutierte Rezeptoren zu hemmen sind inzwischen zahlreiche Medikamente zugelassen – personalisiert darauf, welcher Rezeptor eine Überaktivierung aufweist.
EGFR
Der EGFR-Rezeptor ist das Paradebeispiel für die Entwicklung der personalisierten Medizin - Mutationen in diesem Gen wurden als Erstes entdeckt und inzwischen wurden mehrere Generationen von Medikamenten zur Inhibition entwickelt. Es sind zahlreiche EGFR-Mutationen identifiziert, die zu einer Überaktivierung des Rezeptorproteins führen und damit nachgeschaltete Signalwege aktivieren, insbesondere den RAS-RAF-ERK Signalweg. Mutationen in der Kinase-Domäne des EGFR-Gens (Exone 18-21) führen zu einer strukturellen Veränderung des Proteins und damit zu seiner Fehlfunktion. Bei ca. 90% der EGFR-Mutationen handelt es sich um häufig auftretende EGFR-Treiber-Mutationen (Exon 19 Deletionen, L858R Mutation).
Die Mutation T790M ist bei 0-3% der Patienten vor einer Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren nachweisbar, häufig in Kombination mit anderen EGFR Mutationen. Deutlich häufiger tritt sie als erworbene Resistenzmutation nach Therapie mit Inhibitoren auf (ca. 60%).
ALK
Bei 4-5% aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ist in den Tumorzellen eine Gentranslokation mit Beteiligung des ALK-Gens nachweisbar. Häufigster Translokationspartner ist EML4. Diese erworbene genetische Veränderung führt zur Überexpression vom ALK-Rezeptor, welcher im normalen Lungengewebe nicht aktiv ist. Dadurch kann es aufgrund von Aktivierung von Signaltransduktionswegen zu unkontrollierter Zellteilung kommen. Der Nachweis von ALK-Translokationen ist assoziiert mit Nichtraucher-Anamnese, Adenokarzinomen, jüngerem Lebensalter und dem fehlenden Nachweis anderer, zielgerichtet therapiebarer Marker.
ROS1
Bei 1-2% aller Patienten ist in den Tumorzellen eine Genfusion mit Beteiligung des ROS1-Gens nachweisbar. Mindestens 10 ROS1-Fusionsvarianten sind klinisch relevant. Sie führen zur Überexpression des ROS1 Rezeptors und der Aktivierung von Signalwegen. Der Nachweis von ROS1-Translokationen ist assoziiert mit Nichtraucher-Anamnese, Adenokarzinomen und jüngerem Lebensalter.
RET
Das RET-Gen kodiert eine Rezeptortyrosinkinase, die in unterschiedlichen Zellen aktiv ist. RET kann beim NSCLC mit unterschiedlichen Genen fusionieren, häufigster Fusionspartner ist KIF5B. Der konkrete Fusionspartner spielt möglicherweise eine Rolle für die Prognose der Erkrankung und für die Effektivität der Therapie. RET-Genumlagerungen werden bei 1-2% der NSCLC-Patienten nachgewiesen. Sie sind assoziiert mit Adenokarzinomen, jüngerem Alter und Nichtraucher-Anamnese. RET-Translokationen treten selten zusammen mit anderen Treibermutationen auf.
NTRK1/2/3
Genfusionen unter Beteiligung der NTRK-Gene (NTRK1, NTRK2, NTRK3) sind als sehr seltene Subgruppe in einer Vielzahl von malignen Tumoren identifiziert worden, so auch beim NSCLC mit einer Inzidenz von 0,1 bis 0,3%. Es existieren sehr selektive und potente TRK-Inhibitoren.
ERBB2/HER2
ERBB2/HER2 ist eine Rezeptorkinase aus der gleichen Familie wie der EGFR-Rezeptor. Mutationen im HER2-Gen finden sich in ca. 1-2% der NSCLC. Die häufigsten Mutationen sind Insertionen in Exon 20, die zu einer Steigerung der HER2-Kinaseaktivität und somit zu einer Steigerung der Aktivität der Tumorzellen führen. Verschiedene Studien untersuchen die Rolle dieser und anderer aktivierenden Genmutationen in therapeutischen Ansätzen mit spezifischen Antikörpern bzw. Inhibitoren.
MET
Die MET-Aktivierung ist ein onkogener Treiber für NSCLC und kann über verschiedene Mechanismen stattfinden. Zu den Arten von Fehlregulation im MET-Signalweg zählen Proteinüberexpression, Exon 14-Skipping, Amplifikation, Fusion und Mutationen. Die häufigsten Alterationen sind Exon 14-Skipping und Gen-Amplifikation, welche mit einer schlechten Prognose für die Patienten einhergehen. Der Verlust von Exon 14 im MET-Gen führt zu erhöhter Stabilität des Rezeptors und damit zur Aktivierung des nachgeschalteten Signalweges.
Treibermutationen in Genen intrazellulärer Signalwege
Der hauptsächlich betroffene Signaltransduktionsweg, welcher durch alle oben genannten genetisch veränderten Rezeptoren aktiviert werden kann, besteht innerhalb der Zelle aus den Komponenten RAS-RAF. Wenn Proteine dieses Signalwegs eine Mutation aufweisen, wird der Signalweg downstream, also den Rezeptoren nachgeschaltet, aktiviert.
BRAF
Das Protein BRAF ist Bestandteil des MAPK-Signalwegs. Nach Aktivierung durch z.B. RAS trägt BRAF über die Aktivierung weiterer Signalproteine zu Wachstum und Proliferation der Zelle bei. BRAF-Mutationen werden bei 1-2% aller Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom nachgewiesen, wobei die molekularbiologische Untersuchung auf eine BRAF-Mutation eine wichtige Rolle für Diagnostik und Therapieplanung spielt, da eine Therapie davon abhängig ist, welche Mutation vorliegt.
Mutationen des BRAF-Gens sind fast immer Punktmutationen, meistens in Exon 15 – und hier hauptsächlich an der Aminosäure Valin an Position 600. Die häufigste Mutation führt zu einem Austausch der Aminosäure Valin zu Glutamat an der Position 600 (BRAF V600E), bei deren Vorliegen es zahlreiche zugelassene Therapieoptionen gibt.
Weitere Mutationen finden sich ebenfalls in der Kinase-Domäne des BRAF-Proteins und werden in verschiedene Klassen eingeteilt:
Klasse I-Mutationen betreffen ebenfalls die Aminosäure V600. Ein Austausch dieser Aminosäure führt zu einer permanenten Aktivitätssteigerung des BRAF-Proteins um 500% - sogar ohne die normalerweise notwendige Dimerisierung des Proteins.
Bei Klasse II-Mutationen liegt BRAF als konstitutiv aktiviertes Dimer vor. Die Fähigkeit zur Selbstinhibition ist durch die Mutationen eingeschränkt, so dass die Signalkaskade dauerhaft aktiviert wird – wenn auch weniger stark als bei einer V600 Mutation.
Klasse III-Mutationen gehen im Allgemeinen mit einer besseren Prognose für den Verlauf der Krankheit einher. Diese Mutationen führen im Gegensatz zu den anderen Klassen zu einer verringerten Kinase Aktivität des BRAF-Proteins.
Zur Behandlung von non-V600E Mutationen gibt es zahlreiche Studien und Ansätze mit MEK-Kombinationstherapien.
KRAS
Onkogene KRAS-Mutationen kommen beim NSCLC in ca. 30% der Fälle vor, abhängig von ethnischer Herkunft und Raucherstatus. Die häufigsten, onkogenen KRAS-Varianten beim NSCLC sind sogenannte Hotspot Mutationen in der Aminosäure an Position 12 des Proteins. Eine besondere Rolle stellt die Mutation KRAS G12C dar, da deren Vorliegen seit 2021 therapierelevant ist.
PIK3CA
Das PIK3CA-Gen kodiert eine Untereinheit des PI3K-Proteins, welches Hauptbestandteil eines weiteren intrazellulären Signalwegs darstellt. Die häufigsten Mutationen, die zur Aktivierung des Signalweges führen, sind die Aminosäurenaustausche E542K, E545K und H1047R.
Mutationen in Tumorsuppressorgenen
Tumorsuppressorgene kodieren Proteine, welche Kontrollfunktionen in der Zelle ausüben und auf diese Weise eine ungehemmte Zellproliferation unterdrücken. Fallen sie aus, begünstigt dies das Entarten von Zellen – insbesondere dann, wenn gleichzeitig eine onkogene Treibermutation vorliegt. Es gibt mehrere Tumorsuppressorgene, welche bei NSCLC häufig mutiert sind - unter anderem KEAP1/STK11, RB1 und TP53. Das Vorliegen einer solchen Mutation bildet keine Grundlage für die Behandlung, kann aber Bedeutung für den Verlauf der Krankheit und das Ansprechen auf Medikamente haben.
Standarddiagnostik
Mutationen in EGFR, BRAF, KRAS, NRAS, PIK3CA, ERBB2/HER2, MET, TP53, RB1, KEAP1, STK11: VariantPlex Genopath Solid Tumor-Panel
Translokationen in ALK, ROS1, RET, NTRK1/2/3, MET: FusionPlex Lung-Panel
Alle Gene, die zusätzlich analysiert werden können, finden Sie unter NGS Panel.