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Das Kolonkarzinom (CRC)

Relevante Gene

Lynch-Syndrom

Das Lynch-Syndrom stellt die häufigste Form einer erblichen Darmkrebsprädisposition dar. Da es beim Lynch-Syndrom zu keiner gesteigerten Polypenbildung im Darm kommt, wurde die Erkrankung früher hereditäres, nicht polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC) genannt. Allerdings erstreckt sich die genetische Vorbelastung auch auf das Entstehen von Tumoren in anderen Bereichen (z.B. Endometrium), weshalb der Begriff HNPCC nicht mehr verwendet wird.

Die Ursache der Erkrankung sind Mutationen in den sogenannten Mismatch-Repair-Genen (MMR), welches sich durch das Entstehen einer für das Lynch-Syndrom typischen Mikrosatelliteninstabilität äußert. Die MMR-Gene sind in der Zelle an der Reparatur von Schäden an der DNA beteiligt, die z.B. während der Zellteilung entstehen. Liegen Mutationen in den MMR- Genen vor, funktioniert das Reparatursystem nicht richtig und es häufen sich Schäden im Erbgut an. Diese Schäden zeigen sich durch Abweichungen in der Anzahl von kurzen repetitiven DNA-Sequenzen, den Mikrosatelliten, welche auf dem menschlichen Genom verteilt sind. Die Anzahl der Basenwiederholungen an einem bestimmten Locus können individuell innerhalb der Bevölkerung variieren (Polymorphismus) - in jedem Gewebe eines Individuums ist die Länge der einzelnen Mikrosatellitenmarker jedoch identisch Dies macht sich die Mikrosatellitenanalyse zu Nutze – vergleicht man Tumor- und Normalgewebe von einer Person, und es liegen Differenzen vor, so ist dies ein Hinweis auf Vorliegen des Lynch Syndroms.

Im Rahmen der Diagnostik wird zunächst das Tumorgewebe der Betroffenen auf diese typischen Auffälligkeiten hin untersucht. Dabei werden die Mikrosatelliten an fünf Genorten untersucht (hier nur zwei abgebildet). Zeigen sich bei mindestens zwei der Marker Differenzen zwischen Tumor- und Normalgewebe, so wird der Tumor als Mikrosatelliten-instabil (MSI-High) eingestuft. Eine solche Instabilität lässt sich in über 80% der Karzinome von Patienten mit Lynch-Syndrom, aber nur in ca. 15% der sporadisch auftretenden Kolonkarzinome nachweisen.

Standarddiagnostik

Literatur

BRAF, KRAS, NRAS > Genopath-Panel

Lynch Syndrom Stufendiagnostik > MSI Analytik, Genopath-Panel

Weitere Informationen zu den hier aufgeführten Genen finden Sie in der Genliste.

Alle Gene, die zusätzlich analysiert werden können, finden Sie unter NGS Panel.

Liegt eine hohe Mikrosatelliteninstabilität des Tumors vor, wird anschließend eine Mutationsanalyse des BRAF-Gens durchgeführt. Wenn in diesem zusätzlich zu einer MSI-H eine Mutation an der Position V600E vorliegt, handelt es sich nicht um das Lynch-Syndrom.

Liegt keine BRAF-V600E-Mutation vor, sollte abschließend ausgeschlossen werden, dass die bereits bestätigte Mikrosatelliteninstabilität durch eine Methylierung des MLH1-Promotors verursacht wird.

Liegt keine MLH1-Promotormethylierung vor, kann man aus den zusammengefassten Ergebnissen der Analysen (MSI-H/BRAF negativ/MLH1 negativ) mit hoher Wahrscheinlichkeit auf das Vorliegen eines Lynch-Syndroms schließen.

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist mit insgesamt ~60.000 Neuerkrankungen/Jahr einer der häufigsten malignen Tumoren in Deutschland. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 70-75 Jahren - mit genetischer Vorbelastung können schon junge Erwachsene erkranken. Während der Großteil der Kolonkarzinome sporadisch auftritt, ist in etwa 10% der Fälle eine familiäre Häufung aufgrund einer genetischen Disposition zu beobachten. Die Prognose der Kolonkarzinome ist abhängig von der Lokalisation innerhalb des Darms, sowie vom Stadium bei der Diagnosestellung.

Bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom wird eine Analyse der Gene KRAS, NRAS und BRAF durchgeführt. Varianten in KRAS (ca. 50% der CRC) und NRAS (ca. 5% der CRC) führen zu einer Liganden-unabhängigen, konstitutiven Aktivierung des MAPK-Signalweges, so dass der therapeutische Effekt von EGFR-Antikörpern verloren geht. Daher ist eine anti-EGFR-Therapie nur bei solchen Patienten wirksam, die keine Variante in den RAS-Genen aufweisen.

Varianten in BRAF (8-10% der CRC) sind mit einem aggressiveren CRC-Phänotyp, Chemotherapie-Resistenz und einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert.

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