Als häufigste genetische Aberrationen finden sich Varianten im KRAS-Gen, die bei >90% der Patienten nachgewiesen werden (oft Gly12Asp oder Gly12Val). Diese werden als Initiator-Mutation angesehen und können bereits in Vorläufer-Läsionen identifiziert werden. KRAS-Mutationen haben eine prognostische Rolle; Patienten ohne Nachweis einer KRAS-Mutation zeigten in mehreren Studien ein signifikant besseres Überleben. Weitere genetische Alterationen werden häufig in den Tumorsuppressorgenen TP53, CDKN2A und SMAD4 beschrieben. Therapeutisch relevant sind auch die KRAS-Wildtyp-Karzinome, bei denen vermehrt NTRK- oder NRG1-Fusionen sowie onkogene BRAF- (Klasse II/III) und PIK3CA-Mutationen beobachtet werden. Für Patienten mit diesen somatischen Genveränderungen stehen unter bestimmten Voraussetzungen Therapien zur Verfügung

Bis zu 7,5% der Patienten mit Pankreaskarzinom haben eine vererbte Keimbahnmutation in den DNA-Reparaturgenen BRCA1/2. Wird diese als eindeutig vererbte Mutation nachgewiesen, gibt es zugelassene Therapieoptionen mittels PARP-Inhibitoren.